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编辑丨风云
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研究背景
半饱和双环支架因其能平衡芳香相互作用与高 csp3 含量带来的构象优势，在药物发现和农化领域备受关注。然而，现有的合成方法如芳烃饱和或自由基环化，往往依赖于特定的底物电子性质或需要复杂的从头合成序列，导致此类骨架在药物文库中代表性不足。开发一种通用、模块化的合成策略来快速构建多样化的半饱和骨架具有重要的现实意义。
关键问题
目前，半饱和骨架的构建主要存在以下问题：
1、现有合成方法局限性大
传统的半饱和多环合成通常需要漫长的从头合成序列、官能团转化和氧化还原操作，且高度依赖底物的特定结构。
2、自由基环化的电子依赖性高
现有的自由基加成方法（如 minisci 反应）由于自由基加成的可逆性及对芳环电子性质的敏感性，仅能覆盖不到 10% 的商业芳基溴化物底物。
新思路
有鉴于此，普林斯顿大学david w. c. macmillan等人描述了一种用于合成半饱和支架的统一且高度模块化的“偶联-闭合”策略。该方法通过一系列成键反应将双功能连接体安装到芳环上，随后的环化反应生成半饱和双环加合物。这一方法的关键在于一种机理独特的钴催化脱氢自由基环化，即使在电子中性的芳烃上也能高效进行，从而在温和的反应条件下实现了广泛的底物范围。
技术方案：
1、设计了一种钴催化的脱氢自由基环化方案
作者设计了钴催化脱氢自由基环化，解决了芳环加成难题，产率显著提升，反应温和普适。
2、验证了平台的广泛适用性
研究表明该平台对多种芳烃、杂环和连接体均适用，可实现复杂环化，兼容敏感基团，拓展了化学空间。
3、进一步展示了平台的实用价值
该平台可用于多种成键策略，构建药用骨架，实现生物大分子和药物分子后期修饰，加速药物开发，具有广泛应用前景。
技术优势：
1、提出了钴驱动的脱氢自由基环化机制
研究利用钴催化剂介导的氢原子转移（hat）和氢气释放，使自由基环化过程不再受限于芳环的电子性质，实现了对非活化芳烃的高效加成。
2、实现了高度的模块化与广泛的适用性
结合多种现有的偶联技术（如金属光氧化还原、snar、ullmann 偶联等），该平台成功应用于 12 类不同芳环系统及多种复杂生物分子（如肽类和药物）的后期修饰。
技术细节
反应设计与机理研究
作者指出，开发通用“偶联-闭合”平台的重大障碍在于自由基向非活化芳环加成的困难，因为芳香性的破坏使该过程具有高度可逆性，且极易发生不希望的副反应。为了解决这一问题，研究团队设计了一种钴催化的脱氢自由基环化方案，旨在通过一步协同的氢原子移除过程将平衡推向产物形成。在机理上，该反应首先通过光氧化还原催化激活 nhc-醇加合物产生一级自由基，该自由基可逆地加成到芳环上形成亲芳香自由基中间体。随后，co(ii) 催化剂介导选择性氢原子转移（hat），生成 co(iii)-氢化物并释放出环化产物，最后 co(iii)-氢化物与酸反应释放氢气并再生催化剂。实验观察到，钴催化剂的存在显著提高了产率（从 5% 提升至 58%），且 photonmr 实验证实了氢气的产生，这些结果有力支持了脱氢驱动的机制假说。这种方法避免了传统氧化-脱质子机制所需的高氧化电位或强酸环境，展现出更温和且普适的反应特性。
图 反应设计
图 拟议机制
底物范围评估
研究人员通过大量的实验验证了该平台的广泛适用性。在芳烃组分方面，无论是电子丰富、中性还是电子贫瘠的苯环系统，甚至包括高度空间位阻的芳烃，均能高效进行环化反应。在杂环方面，该方法不仅兼容传统的 minisci 活性底物（如吡啶、喹啉），更重要的是，它能够攻克极具挑战性的非传统位点选择性，例如在吡啶的 3-位实现自由基加成，这在以往的极性匹配机制中是难以实现的。此外，对于五元杂环（如吲哚、苯并噻吩、噻唑等），该方法同样表现出良好的普适性。在连接体（linker）组分评估中，通过不同的偶联步骤，一级、二级乃至三级自由基均可被有效产生并参与环化，从而构建出多样化的半饱和双环及复杂的桥环架构。反应表现出极高的官能团耐受性，能兼容酰胺、磺酰胺、醛基等敏感基团，极大地扩展了化学空间。
图 脱氧芳基化偶联范围
图 替代耦合步骤的范围
复杂分子应用与后期修饰
为了进一步展示该平台的实用价值，作者将其扩展到了多种经典的成键策略中，如通过 snar 反应构建 c-n 或 c-o 键，随后环化生成具有药用价值的四氢萘啶和二氢吡喃并吡啶骨架。此外，利用 mitsunobu 偶联、还原胺化或脱羧芳基化等手段，可以灵活地将各种前体转化为相同的环化目标，体现了逆合成切断的多样化统一。该策略在生物大分子和药物分子的后期修饰中也表现出色：成功实现了对酪氨酸、溴苯丙氨酸及其复杂肽链的直接功能化，生成了非天然氨基酸和修饰肽。更令人振奋的是，该方法可直接应用于药物分子和天然产物的后期修饰，避免了漫长的从头合成过程，这将显著加速药物开发过程中的结构-活性关系（sar）研究。展望未来，这种高度通用的合成范式有望在药物发现、农药化学及材料科学中发挥关键作用。
图 复杂分子应用
展望
本研究成功建立了一个由钴催化脱氢驱动的通用“偶联-闭合”平台，解决了长期以来自由基向非活化芳烃环化时存在的效率低和电子依赖性问题。该方法具有高度的模块化特征、优异的官能团兼容性以及极宽的底物适用范围，能够从易得原料快速构建复杂的半饱和双环支架。通过在复杂生物分子和药物后期修饰中的成功应用，该研究不仅为有机合成提供了强有力的工具，也为探索此前难以触及的半饱和化学空间开辟了新的路径。
参考文献：
jiaxin xie, et al. couple-close: unified approach to semisaturated cyclic scaffolds.
science, 2026, 391(6783):399-406.
doi: 10.1126/science.aec5748
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec5748
